革新の系譜・日本の科学技術力／オートファジー 病気や老化との関連明らかに

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  オートファジーの仕組み（東工大提供の資料を基に作成）

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  オートファジー研究の第一人者である東工大の大隅栄誉教授

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  オートファジーの始動に関わるひも状のたんぱく質「Ａｔｇ１３」について説明する大隅栄誉教授

細胞は飢餓状態の時に細胞内のたんぱく質などを分解し、再利用を図る。こうした「オートファジー（自食作用）」と呼ばれる現象の研究の先駆者が、東京工業大学科学技術創成研究院の大隅良典栄誉教授だ。１９９２年、酵母でオートファジーの観察に成功。その後、オートファジーはあらゆる動植物の細胞が備える基本的機能であることを示した。研究が進み、病気の発症や老化などの生理機能との関連も明らかになってきている。

（斉藤陽一）

【体内バランス】

ヒトの体内では、１日に合成されるたんぱく質は約３００グラムとされている。これに対し、ヒトが１日に摂取するたんぱく質の量は約８０グラム程度だ。この差について、東工大の大隅栄誉教授は「たんぱく質は合成されるのと同じだけ分解されており、体内でバランスが取れている。合成されることと同じぐらい、分解は生物学的に大事な現象だ」と強調する。

オートファジーで生体物質が分解される際には、分解対象となる生体物質に「目印」となるたんぱく質が結合する。「オートファゴソーム」と呼ばれる脂質膜の袋がその目印を認識して分解対象の生体物質を包み込み、リソソームや液胞などの分解専門の器官に運び込む。

【きれいな状態に】

オートファジーは、しばしば資源のリサイクルに例えられ、特に飢餓のような状態ではリサイクルが非常に強まる。オートファジーにより、細胞内はきれいな状態が保たれる。細胞内に侵入する細菌を排除する仕組みなどにもオートファジーは関わっている。

大隅栄誉教授は「分解は受動的な過程ではなく能動的な過程。合成の過程に劣らず、多くの遺伝子が分解の関わっている」と指摘する。オートファジーに関係する遺伝子は「Ａｔｇ遺伝子」と名付けられ、これまでに１８個見つかっている。

【論文年５０００件】

関連遺伝子の判明によりオートファジーの解析は飛躍的に進展した。オートファジーに関連する論文の発表件数は、大隅栄誉教授が研究を本格的に始めた９０年代初頭は年１０件程度だったが、現在は同約５０００件まで拡大している。

オートファジーの解明が進むことにより期待されるのが、がんや神経疾患などの病気の治療法の開発だ。オートファジーの機能の異常は、神経疾患やがんを引き起こすことが示唆されている。

例えば、一部の膵臓（すいぞう）がんでは遺伝子の異常などを原因にオートファジーが過剰に働き、がんの発症やがん細胞の増殖につながることが知られている。オートファジーを抑制することによって、がん発症やがん細胞増殖を抑えられる可能性がある。

また認知症の６割を占めるアルツハイマー病は、神経細胞内に異常なたんぱく質が蓄積することで発症することが知られている。オートファジーの機構の解明によって、異常なたんぱく質の蓄積を防ぐ治療の開発につながることが期待される。

【“巨大化”解明】

直近の研究成果として、大隅栄誉教授は微生物化学研究会の野田展生主席研究員らと共同で、オートファジーの始動に関わるたんぱく質複合体が巨大化する仕組みを出芽酵母で解明。「Ａｔｇ１３」と呼ばれるひも状のたんぱく質が他のたんぱく質をつなぐ役割を果たし、同複合体の巨大化に寄与していることを突き止め、７月に米科学誌に論文発表した。

出芽酵母では、オートファジーの始動段階でＡｔｇ１、同１３、同１７、同２９、同３１の５種類のたんぱく質で構成される複合体「Ａｔｇ１複合体」が形成される。このうちひも状をしたＡｔｇ１３には、同１７と結合する領域が２カ所あることを解明。Ａｔｇ１３と同１７の結合を通じて、Ａｔｇ１複合体が３０―５０個密集し、直径数十ナノ―１００ナノメートル（ナノは１０億分の１）程度の巨大複合体を作ることが分かった。

【全容解明道半ば】

オートファジーの始動の仕組みの一端が明らかになり、オートファジーを人工的に制御した薬剤の開発につながる可能性がある。大隅栄誉教授はオートファジーの現象解明を登山に例えて「今回の研究成果はまだ３合目ぐらい」と説明。今後について「今回の成果で研究が一気にポンと進むかもしれないし、ものすごく長い３合目になるかもしれない」と、オートファジー機能の全容解明まではまだ道半ばであることを示唆する。

（随時掲載）